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Syndrome de Noonan

Définition du syndrome de Noonan

Le syndrome de Noonan est caractérisé par une petite taille, une dysmorphie faciale caractéristique et des anomalies cardiaques congénitales.

Epidémiologie

La prévalence à la naissance du syndrome de Noonan (NS) est estimée entre 1:1000 à 1:2500.

Description clinique

Le Syndrôme de Noonan se présente généralement pendant la période néonatale avec des difficultés d'alimentation et un retard de croissance. Les traits caractéristiques du visage sont souvent plus évidents dans la petite enfance : front haut et large, hypertélorisme, ptosis palpébral et fentes palpébrales inclinées vers le bas, oreilles basses, épaisses, tournées en arrière, philtrum profond, micrognathie, cheveux bouclés et cou court avec parfois un ptérygion colli . Avec l'âge, le visage devient triangulaire, avec des plis cutanés marqués.

L'anomalie cardiaque congénitale la plus courante est la sténose de la valve pulmonaire (50-60 %) avec dysplasie de la valve pulmonaire et divers types de malformations cardiaques (communications interauriculaires, communication interventriculaire, etc.). La cardiomyopathie hypertrophique d'apparition prénatale est fréquente (20 %) et peut être stable ou rapidement évolutive. La dilatation des artères coronaires et la maladie moya-moya peuvent se développer avec le vieillissement.

Le retard de croissance affecte 50%, rarement associé à un déficit en hormone de croissance. La prise de poids est difficile et de nombreux patients restent maigres toute leur vie. Les principales manifestations orthopédiques comprennent une déformation sternale, un pied équin et une scoliose progressive (début à l'adolescence). La peau est souvent sèche et parfois hyperkératosique sur les mains et les pieds. Les cheveux sont bouclés et peuvent être épais ou clairsemés. Un lymphœdème périphérique peut être présent et peut être progressif et étendu chez certains. Les anomalies oculaires (strabisme, erreurs de réfraction) et l'encombrement dentaire sont fréquents. La perte auditive est présente dans 10%.

Les retards d'élocution et les difficultés d'apprentissage affectent 30 à 40 %. La déficience intellectuelle (souvent légère) est présente dans 10 à 20 %. La dyspraxie (maladresse), le trouble déficitaire de l'attention, l'agitation, les troubles de l'humeur et les troubles émotionnels ne sont pas rares, ainsi que des difficultés à identifier et à exprimer des émotions, ce qui peut conduire à des interactions sociales plus difficiles. Le développement moteur et la puberté sont retardés et la petite taille est présente dans 50 % des cas.

La cryptorchidie unilatérale ou bilatérale est présente chez les deux tiers des garçons, et l'hypofertilité peut affecter les hommes, mais pas les femmes. Un dysfonctionnement thyroïdien peut survenir. Les défauts de coagulation sont fréquents mais rarement cliniquement significatifs. Dans l'enfance, il existe un risque accru de tumeurs et de leucémies (leucémie myélomonocytaire juvénile notable), avec un risque cumulé de cancer d'environ 4 % à 20 ans. Le risque de cancer commun chez l'adulte ne semble pas augmenté. La cryptorchidie unilatérale ou bilatérale est présente chez les deux tiers des garçons, et l'hypofertilité peut affecter les hommes, mais pas les femmes. Un dysfonctionnement thyroïdien peut survenir. Les défauts de coagulation sont fréquents mais rarement cliniquement significatifs.

Dans l'enfance, il existe un risque accru de tumeurs et de leucémies (leucémie myélomonocytaire juvénile notable), avec un risque cumulé de cancer d'environ 4 % à 20 ans. Le risque de cancer commun chez l'adulte ne semble pas augmenté. La cryptorchidie unilatérale ou bilatérale est présente chez les deux tiers des garçons, et l'hypofertilité peut affecter les hommes, mais pas les femmes. Un dysfonctionnement thyroïdien peut survenir. Les défauts de coagulation sont fréquents mais rarement cliniquement significatifs.

Dans l'enfance, il existe un risque accru de tumeurs et de leucémies (leucémie myélomonocytaire juvénile notable), avec un risque cumulé de cancer d'environ 4 % à 20 ans. Le risque de cancer commun chez l'adulte ne semble pas augmenté.

Etiologie

La NS est causée par des mutations de PTPN11 (12q24.13) observées dans 50 % des cas, SOS1 (2p22.1) dans 15 %, RAF1 (3p25.2), RIT1 (1q22) et LZTR1 (22q11.21) et moins couramment dans d'autres gènes associés à la voie de signalisation RAS/MAPK. Le spectre clinique de la SN peut différer légèrement entre les gènes responsables, et certaines formes ont été décrites comme « de type Noonan » (trouble de type NS avec leucémie myélomonocytaire juvénile et trouble de type NS avec cheveux anagènes lâches).

Méthode(s) diagnostique(s)

Le diagnostic repose sur les manifestations cliniques mais peut être difficile en raison de la présentation très variable. Les tests de génétique moléculaire des gènes responsables aident au diagnostic et au conseil génétique. Les cas bénins peuvent ne pas être diagnostiqués et ne faire l'objet d'une attention clinique qu'à l'âge adulte après la naissance d'un enfant plus gravement atteint.

Diagnostic(s) différentiel(s)

Les diagnostics différentiels incluent le syndrome cardio-facio-cutané, le syndrome de Costello, la neurofibromatose de type 1, le syndrome de Noonan avec lentigines multiples (toutes les RASopathies), les syndromes de Baraitser-Winter, d'Aarskog et d'Escobar.

Diagnostic prénatal

Le diagnostic prénatal est possible sur les villosités choriales ou le liquide amniotique. Les signes prénataux de la SN sont non spécifiques : augmentation de la clarté nucale, hygroma kystique et/ou ascite (pouvant entraîner la mort du fœtus), hydramnios, cardiomyopathie et malformation cardiaque congénitale.

Conseil génétique

La transmission de NS est autosomique dominante, à l'exception de LZTR1 qui peut être dominant ou récessif. Un conseil génétique devrait être offert aux familles touchées.

Gestion et traitement

Le traitement nécessite une approche multidisciplinaire. Les anomalies cardiovasculaires sont traitées par des approches standard. Le traitement du retard de croissance par l'hormone de croissance est encore controversé. Les troubles du développement doivent être traités tôt.

Pronostic

Le pronostic est variable puisque la présentation varie de manifestations légères/non reconnues à l'âge adulte à un trouble grave avec une maladie cardiaque potentiellement mortelle ou une tumeur maligne dans la petite enfance. Une cardiomyopathie sévère peut entraîner une mort prématurée.

Liens externes

• Association NOONAN
• Bonnes pratiques en cas d’urgence (pdf)
• Protocole National de Soins (PNDS complet)

 
Définition d'experts : Pr Alain VERLOES | ITHAQUE
Dernière mise à jour : avril 2020

Source :  Orphanet : une base de données en ligne sur les maladies rares et les médicaments orphelins. Copyright, INSERM 1999. Disponible à http://www.orpha.net Accédée le 09/10/2021